20. maí 2012

Máttur lyfleysunnar

LyfleysaSem stendur er ég að lesa mér til um rannsóknir á virkni þunglyndislyfja, kannski öllu heldur gagnrýni á slíkar rannsóknir. Mér var bent á bók Irving Kirsch The Emperor’s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth, sem kom út 2009, og innslag í 60 Minutes frá því núna í febrúar þar sem talað er við Kirsch o.fl. Ég hlóð strax niður bókinni en vegna einmuna veðurblíðu undanfarið hef ég ekki borið við að lesa bók í tölvu. Hins vegar er ég búin að horfa á þáttinn, skanna umræðu um hann og nokkra umræðu um staðhæfingar Kirsch. Sjálfsagt blogga ég um bókina þegar ég er búin að lesa hana.

Eftir því sem ég les mér meira til verður mér ljósara hve þunglyndislyfjagjöf stendur á ótraustum grunni. Kenningar um að þunglyndi stafi af boðefnarugli í heila eru hugmyndasmíð en hafa aldrei verið “vísindalega sannaðar” með neins konar mælingum. Og svo virðist sem vísindalegu rannsóknarniðurstöðurnar sem eiga að sýna fram á verkan einstakra þunglyndislyfja séu aðallega jákvætt úrval úr rannsóknafjöld; þegar grannt er skoðað sýna margar rannsóknir litla sem enga verkun en þeim niðurstöðum er hins vegar ekki flaggað. Til að auka enn á vaxandi tortryggni mína eru svo upplýsingar sem sýna hvernig skilgreiningar/mælikvarði þunglyndis og uppfynding lyfja sem byggja á akkúrat þessum skilgreiningum eða mælikvörðum haldast í hendur; hænan og eggið eru upp fundin á sama tíma. (Fínt yfirlit yfir þetta er kafli Joanna Moncrieff  The Myth of the Antidepressant: An Historical Analysis í De-Medicalizing Misery. Psychiatry, Psychology and the Human Condition, útg. 2011. Þá bók má, eins og bók Kirsch, auðveldlega hlaða frítt niður af vefnum.)

Ég horfði sem sagt á 60 Minutes þáttinn með viðtalinu við Irvin Kirsch en eiginlega finnst mér þó þægilegra að lesa lungann úr handriti þáttarins. Kirsch heldur því eindregið fram að virkni þunglyndislyfja mælist sáralítið meiri en virkni lyfleysu (hveitipilla). Hann hefur fjallað um þetta efni frá því á tíunda áratug síðustu aldar og auðvitað hlotið óvægna gagnrýni. Meginrök hans eru að máttur lyfleysu sé almennt mjög mikill til bóta hvers konar krankleik en sviðsljósið beinist þó mest að rannsóknarniðurstöðum hans á þunglyndislyfjarannsóknum. Helstar eru þær að í vægu eða meðalþungu þunglyndi sýni þunglyndislyf engu meiri jákvæða virkni en lyfleysa, í djúpu þunglyndi mælist örlítill munur þunglyndislyfjum í hag.

Irving Kirsch nýtti sér amrísk upplýsingalög og fékk afhentar ALLAR rannsóknir sem lyfjafyrirtæki höfðu látið gera á virkni nokkurra þunglyndislyfja. Einungis þær rannsóknir sem sýndu fram á meiri virkni lyfsins sem verið var að prófa en lyfleysu voru birtar. Ég blogga betur um þetta þegar ég hef lesið bók Kirsch en bendi á að aðrir hafa fundið sama út, sjá t.d. grein Ericks H. Turner, Roberts Rosenthal o.fl., Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy  sem birtist í New England Journal of Medicine snemma árs 2008. Mér finnst svolítið uggvekjandi að sjá niðurstöðurnar um þunglyndislyfið sem ég et, Mirtazapín (Míron), sjá mynd 3 í greininni. Birtar greinar og rannsóknir sýna umtalsvert betri verkan lyfsins en kemur fram þegar allar rannsóknarniðurstöður sem Bandaríska lyfjaeftirlitið hefur fengið um gagnsemi þessa lyfs eru skoðaðar, munurinn er raunar mjög mikill. 

Ég tek fram að ég kann lítið í tölfræði og get því ekki staðið í tölfræðilegum deilum um þetta efni en mér sýndist á þeirri fræðilegu umræðu sem ég skoðaði um rannsókn Turner, Rosentahl o.fl. og skoðanir Kirsch að menn væru yfirleitt að hnotbítast um smáatriði. Raunar eru Turner og Rosentahl ósammála Kirsch í túlkun þótt niðurstöður þeirra um muninn mikla á birtum lyfjafræðirannsóknum og öllum rannsóknum séu nánast samhljóða því þeir telja að þunglyndislyf sýni nokkurn marktækan klínískan mun umfram lyfleysu. (Sjá Efficacy of antidepressants í British Medical Journal apríl 2008.

Málefnalegustu rökin gegn Kirsch finnast mér vera þau að skýringin á því að enginn marktækur munur mælist á virkni algengra þunglyndislyfja og lyfleysu gegn vægu og meðaldjúpu þunglyndi í öllum klínískum rannsóknum sé sú að í hópi þeirra sem prófuðu væru líklega einhverjir sem væru ekkert haldnir þunglyndi heldur bara eitthvað domm af öðrum orsökum. Ef þátttakandi er alls ekki haldinn þeirri boðefnavillu sem á að leiðrétta þá leiðréttist náttúrlega ekki neitt með sérhannaða lyfinu og þ.a.l. mælist enginn árangur. Það að þunglyndislyf sýni nokkuð betri verkun en lyfleysa við djúpu/alvarlegu þunglyndi sýni að þunglyndislyfið virkar. Til að trúa þessum rökum þarf auðvitað að gefa sér að þunglyndi stafi af einhvers konar ójafnvægi í boðefnaskiptum í heila og að í rannsóknarhópa í klínískum rannsóknum á geðlyfjum hafi ekki verið nógu vel valið.

Mótrök Kirsch o.fl. eru að lyfleysa virki almennt og yfirleitt miklu verr á mikið veika þunglyndissjúklinga en þá sem eru haldnir vægu eða meðaldjúpu þunglyndi, sem er svo sem ekkert ótrúlegt miðað við hve maður verður yfirmáta vonlaus á allt eftir endurteknar djúpar þunglyndisdýfur.

En … þetta er byrjunin á vangaveltum um hversu lengi það hefur verið vel vitað að þunglyndislyf skila litlum sem engum bata umfram oblátur (hveitipillur/lyfleysu), hvort borgi sig yfirleitt að eta þunglyndislyf og pælingum um hvenær geðlæknum hefði mátt vera ljóst að kenningar um boðefnarugl í heila sem orsök þunglyndis standast ekki …

10 ummæli við “Máttur lyfleysunnar”

  1. Baldur Heiðar Sigurðsson ritar:

    Sæl Harpa. Ég held þú myndir hafa bæði gagn og gaman af þessari bók robert whitaker í þessum hugleiðingum þínum.

    http://www.amazon.com/Anatomy-Epidemic-Bullets-Psychiatric-Astonishing/dp/0307452425/ref=sr_1_1?ie=UTF8&qid=1337729630&sr=8-1

    Ég held hann sé vísindablaðamaður sem hefur einbeitt sér talsvert að medical módelinu og lyfjaáherslunni í geðbransanum. Hann var staddur hérlendis síðasta haust eða sumar og flutti erindi á, að mig minnir, málþingi á vegum hugarafls. Vakti töluverða athygli og þetta eru áleitnar spurningar sem vakna við þetta hjá honum.

    Hérna er svo meira um hann á psychology today. Þar er meðal annars að finna þessa grein, sem vakti mig til alvarlegrar umhugsunar.

    http://www.psychologytoday.com/blog/mad-in-america/201106/now-antidepressant-induced-chronic-depression-has-name-tardive-dysphoria.

    Hún er um boðefnakenninguna að baki lyfjaframleiðslunni, en ég held hún sé skrifuð á sæmilega aðgengilegu mannamáli.

  2. Jóhann Bogason ritar:

    Lyfleysur virka jafn vel og “gripplu/síma - boðskipta - lyf”

    En “gripplu/síma - boðskipta - lyf” virka betur en sinnuleysi.

  3. Harpa Hreinsdóttir ritar:

    Takk Baldur Heiðar og Jóhann. Ég hef lesið svolítið eftir og um Whitaker en er ljóst að hann er ekki hátt skrifaður meðal geðlækna, sem telja hann ýkja og skrumskæla. Dæmi um svoleiðis gagnrýni má sjá í þessari ritstjórnargrein í Læknablaðinu 2006, Geðsjúkdómar í fjölmiðlum. Nú er ég ekki komin nógu langt í lestri til að meta hver þekking geðlækna á plottum geðlyfjafyrirtækja var árið 2006 en það er a.m.k. talsvert síðan varð lýðum ljóst að “vísindalegar rannsóknarniðurstöður” svoleiðis fyrirtækja eru sérstakt hagstætt úrval en endurspegla ekki raunveruleikann.

    Er langt komin með Nýju lyfin keisarans eftir Kirsch og mæli eindregið með þeirri bók; hún er ákaflega vel skrifuð (sem er meira en hægt er að segja um fullt af því efni sem ég hef verið að lesa undanfarið).

  4. Baldur Heiðar Sigurðsson ritar:

    Já, ég hvet þig nú til að lesa allt það sem þú lest um í þessum efnum með klípu af salti, líka það sem kemur frá okkur heilbrigðisstarfsfólki. Sjálfur var ég pínu tortrygginn útí þennan whitaker í fyrra, sérstaklega vegna þess að ég sá hann auglýstann þannig að hann myndi fletta ofan af „lygum lyfjafyrirtækjanna.“

    (Þótt ég sé almennt þeirra skoðunnar að lyfeigi helst ekki að nota fyrir en fullreynt er að psycho-social úrræði skila ekki fullnægjandi árangri í baráttu við andlega kvilla - geðlyf eru þrátt fyrir allt kemískt inngrip í heila - þá efast ég nú um að eitthvað útsmogið samsæri eigi sér stað. Lyfjafræðingar vilja sjálfsagt alveg jafn vel og ég.)

    En, jafnvel þótt whitaker sé hugsanlega pínu „biased“ þá held ég samt að það megi finna sannleikskorni þarna og ef þetta er lesið af hæfilegri gagnrýni, þá veltir hann upp steinum sem ég held að sé vel þess virði að skoða undir. Hef enn ekki kynnt mér Kirsch skoða hann kannski við tækifæri.

  5. Harpa Hreinsdóttir ritar:

    Ég hef svo sem ekki myndað mér skoðun á Withaker ennþá, þegar ég skoðaði greinar eftir hann á sínum tíma var ég mjög hlynnt lyfjum og var að mig minnir að andmæla Steindóri J. sem var að hampa Withaker … nú get ég lesið þetta efni aftur af nýjum sjónarhóli :)

    Þótt ég dáist mjög að Kirsch fyrir ljósan og lipran stíl og hæfileika til að fjalla um flókið efni á máli sem fólk skilur reyni ég líka að fletta upp gagnrýni á kenningar hans. Sem betur fer vísar hann sjálfur í fullt af greinum þeirra sem hafa gagnrýnt hann hressilega. Ég er tiltölulega nýbúin að lesa bók eftir Andrew Solomon, verðlaunablaðamann sem er ákafur lyfjasinni. Man ekki nafnið á bókinni í augnablikinu en hún er mjög fræg. Svo fletti ég upp öllum greinum sem ég finn eftir Paul Kramer, geðlækni sem er algerlega ósammála Kirsch þótt hann viðurkenni meginniðurstöður hans - þeir eru sumsé ósammála um túlkun niðurstaðnanna.

    Sjálf get ég einungis byggt á eigin reynslu af geðlyfjum. Í stuttu máli sagt er niðurstaðan sú að líklega hafi ekki verið neitt gagn af þeim lyfjum og talsvert ógagn fylgt þeim flestum, jafnvel óafturkræfur skaði. Söm er reynsla mín af tveimur raflostmeðferðum. En það getur vel verið að eitthvað af þessu dóti gagnist einhverjum öðrum.

  6. Steindór J. Erlingsson ritar:

    Fínar pælingar hjá þér Harpa.

    Ég fjallaði m.a. um rannsóknir Kirsch og Turners í fyrstu blaðagreininni minni um geðlæknisfræði, sem birtist í Fréttablaðinu í janúar 2009. Sú grein varð síðan grunnurinn að Kompásþættinum Þunglyndi þjóð og kærunni sem ég sendi landlækni vegna þunglyndisbæklings GSK.

    Las bók Kirsch á sínum tíma og mæli einsdregið með henni. Mæli einnig með bók J. Moncrieffs, The Myth of the Chemical Cure.

    Varðandi bók Kirsch þá er eitt atriði sem hefur valdið mér vonbrigðum. Á blaðsíðu 19 í bresku kiljunni fjallar Krisch um rannsókn þar sem hann og félagar sýna fram á það að Paxil/Serxoat sé virk lyfleysa, þ.e. lyfleysa með aukaverkunum. Úf af aukaverkununum þá á virk lyfleysa að hafa meiri virkni en óvirk lyfleysa. Í heimildaskránni kemur síðan fram að greinin sé í ritrýningu. Nú eru liðin þrjú ár og ekkert bólar á greininni. Kannski er tilgáta hans um virku lyfleysuna ekki rétt. Reboxetine skandallinn virðist styðja þá niðurstöðu: http://criticalpsychiatry.blogspot.com/2010/11/why-no-amplified-placebo-effect-for.html

    Ég hef alltaf farið varlega í að hampa skoðunum Roberts Whitakers. Reyndi t.d. að vera ekki of hlutdrægur í Fréttablaðsininni í fyrra þar sem ég auglýsti fyrirlestur Whitkers. Kannski mistókst það, allavega varst þú ekki ánægð með greinina :-) Fjallaði t.d. ekkert um hugmyndir hans í ritrýndu greininni sem birtist í tímariti félagsráðgjafa í fyrra. Ég er sammála Baldri um að nauðsynlegt sé að lesa bókina hans með hæfilegri gagnrýni.

    Það sem flækir myndina sem Whitaker dregur upp er hversu mikill munur er á tíðni geðraskana á milli landa. Hún er hæst í Bandaríkjunum og lægst í Japan. Þetta á einnig við um ýmsa aðra heilsufars- og félagslega þætti. Eins og fram kemur í bókinni The Spirit Level eftir bresku faraldsfræðingana Richard Wilkinson og Kate Pickett má rekja þennan mun til áhrifa frá efnahagslegum ójöfnuði. Þeim mun jafnari sem samfélög eru þeim mun lægri er tíðni þessara vandamála. Bandaríkjamenn virðast því í stórum stíl hafa umbreytt félagslegum vandamálum í læknisfræðileg.

  7. Steindór J. Erlingsson ritar:

    “Fréttablaðsininni” á auðvitað að vera “Fréttablaðsgreininni”.

  8. Harpa Hreinsdóttir ritar:

    Ég kíkti … er með pdf-skjal af amrísku útgáfunni frá 2010 en það er sama sagan; vísað er í óbirta grein um Seroxat. Kirsch ætlaði í félagi við Barbui og Cipriani að tékka hvort sú klíníska bót sem hinir síðarnefndu þóttust sjá af Seroxat-rannsóknarniðurstöðum skýrðist e.t.v. af aukverkunum, þ.e.a.s. að sjúklingarnir hefðu áttað sig á að þeir fengju virkt lyf en ekki lyfleysu út af aukaverkunum og þannig hefði lyfið aktað sem “virk lyfleysa”. Mér finnst þessar hugmyndir Kirsch um “virka lyfleysu” nú frekar skynsamleg … en þeir félagar virðast ekki hafa fengið greinina birta enn …

    Veit ekki með Withaker … ætti kannski að lesa bókina hans eða glugga aftur í greinar sem ég fann á sínum tíma. Mér finnst fremur ólíklegt að maðurinn hafi aðallega það markmið að “… sá fræjum tortryggni gagnvart geðlæknum og langvinnri meðferð með geðrofslyfjum …” eins og segir í leiðara Læknablaðsins sem ég krækti í úr kommenti hér að ofan. En maður veit sosum aldrei - eru Kanar klikk upp til hópa? ;)

  9. Steindór J. Erlingsson ritar:

    Ég mæli með að þú lesir bókina hans Whitakers. Hann vísar í margar mjög spennandi rannsóknir og er bókin afar sannfærandi. Whitaker er ekki að “… sá fræjum tortryggni gagnvart geðlæknum og langvinnri meðferð með geðrofslyfjum …”. Hann hefur kynnt sér rannsóknir sem virðast benda í þessa átt. Hef átt í tölvupóstsamskiptum við hann í rúmt ár og er hann mjög vandaður og vandvirkur einstaklingur. Eftir að ég las The Spirit Level þá fékk ég hins vegar dálítið aðra sýn á myndina sem Whitaker dregur upp. Er þó enn sannfærður um að hann hafi talsvert til síns máls.

    Í bókinn fjallar hann meðal annars um rannsókn þar sem fylgst var með einstaklingum með geðklofa í fimmtán ár og kannað hvernig þeim vegnar á þessum tíma. Niðurstaðan er sú að þeir sem hættu á lyfjum vegnar betur þegar til lengri tíma er litið. Í febrúar birtist 20 ára follow up og eru niðurstöðurnar svohljóðandi:

    The data indicate that not all SZ patients need treatment with antipsychotics continuously throughout their lives. SZ patients not on antipsychotics for prolonged periods are a self-selected group with better internal resources associated with greater resiliency. They have better prognostic factors, better pre-morbid developmental achievements, less vulnerability to anxiety, better neurocognitive skills, less vulnerability to psychosis and experience more periods of recovery.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22340278

    Svo höfum við WHO rannsóknirnar sem sýndu að einstaklingar sem greindir voru með geðklofa samkvæmt vestrænum aðferðum vegnar betur í Asíu og Afríku en í Evrópu og Bandaríkjunum. Þetta vekur upp spurninguna hvort það séu lyfin sem skemmi fyrir Vesturlandabúum eða samfélagslegur stuðningur bæti líðan þeirra sem búa utan vesturlanda, þar sem ekki nærri allir voru á lyfjum í þessum rannsóknum. Ný rannsókn (birtist online 8 maí) varpar ljósi á þetta. Hafa ber í huga að þetta er rannsókn sem Lilly framkvæmdi, enda voru allir sem tóku þátt settir á lyf:

    These results seem to indicate that patients from Latin America, East Asia, North Africa & Middle East may have a more favorable disease course than patients from European nations.
    http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022395612000994

    Það virðist því mega álykta að það séu ekki bara lyfin sem gera batahorfur vesturlandabúa verri heldur virðist samfélagsgerðin eitthvað spila inn í.

    Læt þetta nægja í bili.

  10. Blogg Hörpu Hreinsdóttur » Virka þunglyndislyf eða er verkunin aðallega lyfleysuáhrif? ritar:

    […] Þekktustu rannsóknir á muninum á virkni þunglyndislyfja og lyfleysu eru rannsóknir Irving Kirsch. Hann hefur rannsakað lyfleysuáhrif alla sína starfsævi og er virtur fræðimaður (sálfræðingur að mennt). Af því ég hef áður bloggað um rannsóknir og umfjöllun Kirsch (sjá færslurnar Máttur lyfleysunnar og Nýju lyfin keisarans) eyði ég ekki löngu máli í að fjalla um þær. Í hnotskurn sýna rannsóknir hans á virkni þunglyndislyfja umfram lyfleysu, að munurinn milli verkunar lyfleysu og þunglyndislyfja mælist ákaflega lítill. Fyrstu niðurstöður voru birtar 1998. […]