Færslur októbermánaðar 2012

3. október 2012

Virka þunglyndislyf eða er verkunin aðallega lyfleysuáhrif?

Þunglyndislyf virka ekki - fors�ða Newsweek 2010Þekktustu rannsóknir á muninum á virkni þunglyndislyfja og lyfleysu eru rannsóknir Irving Kirsch. Hann hefur rannsakað lyfleysuáhrif alla sína starfsævi og er virtur fræðimaður (sálfræðingur að mennt). Af því ég hef áður bloggað um rannsóknir og umfjöllun Kirsch (sjá færslurnar Máttur lyfleysunnar og Nýju lyfin keisarans) eyði ég ekki löngu máli í að fjalla um þær. Í hnotskurn sýna rannsóknir hans á virkni þunglyndislyfja umfram lyfleysu, að munurinn milli verkunar lyfleysu og þunglyndislyfja mælist ákaflega lítill. Fyrstu niðurstöður voru birtar 1998.

Í rannsóknarniðurstöðum í grein Kirsch o.fl. frá 2002, sem fólst í yfirferð yfir öll gögn sem skilað var inn til Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitsins (FDA) varðandi tvíblindar rannsóknir á sex algengum þunglyndislyfjum, kemur fram að þeim sjúklingahópi sem tók virkt þunglyndislyf reyndist batna að vegnu meðaltali um 10,13 stig mælt á Hamilton-geðlægðarkvarðanum en þeim hópi sjúklinga sem tók lyfleysu batnaði um 8,24 stig á sama kvarða að vegnu meðaltali. Af þessum (örlitla) mun dró Kirsch þá ályktun að 82% af mældum bata hópsins sem tók virk þunglyndislyf mætti skýra með lyfleysuáhrifum eingöngu. Svörun við lyfleysu er raunar óvenju mikil í þunglyndislyfjarannsóknum miðað við í lyfjarannsóknum almennt segir Kirsch í bók sinni The Emperor’s New Drugs.

Munurinn mældist mestur hópi þeirra sem voru allra mest þunglyndir (skoruðu 27 stig eða hærra á Hamilton geðlægðarkvarðanum þegar rannsókn hófst) en hann fólst ekki í því að þeim batnaði betur af þunglyndislyfjunum heldur í því að lyfleysan ein og sér hafði minni bataáhrif á þennan hóp sjúklinga. Það var einungis í hópi þessara allra veikustu sjúklinga sem munurinn á bata þeirra sem tóku lyfleysu og þeirra sem tóku virkt lyf náði yfir 3 stig á Hamiltonkvarðanum, sem eru lágmarksskilyrðin sem NICE setur fyrir því að bati teljist klínískt marktækur (nánar tiltekið mældist munurinn 4,28 stig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum að vegnu meðaltali). [National Institute of Health and Clinical Excellence er opinber stofnun í Brelandi, með faglegt og fjárhagslegt sjálfstæði, en er líklega oft kölluð „Bresk heilbrigðisyfirvöld“ á íslensku. Klínískar leiðbeiningar Landspítala um þunglyndi og kvíða eru sniðnar eftir leiðbeiningum NICE.] Vísbendingar eru um að í sjúklingahópi í raunheimum (clinical practice) sé þessi hópur ekki stór, í fyrirlestri Kirsch í maí 2012 vitnar hann í rannsókn sem sýni að um 11% þunglyndissjúklinga sem leita lækninga mælist svo veikur.

 
Aðrir hafa endurtekið rannsóknir á borð við rannsóknir Kirsch og niðurstaðan er sú sama, þ.e. munur á virkni þunglyndislyfja og virkni lyfleysu er einungis klínískt marktækur meðal lítils hóps mjög þunglyndra. Í vægu eða meðalþungu þunglyndi mælist lækningarmáttur lyfleysu og þunglyndislyfja nánast sá sami. Má hér nefna:

*Rannsókn Turner o.fl. frá 2008 (sem voru raunar að rannsaka annað, þ.e.a.s. að hve miklu leyti birtar niðurstöður um þunglyndislyfjarannsóknir væru sérvalið jákvætt úrtak úr niðurstöðum allra rannsókna og birtu þannig skekkta mynd af raunveruleikanum);

*Yfirferð Fountoulakis og Müller 2011 yfir rannsókn og niðurstöður Kirsch sem birtust 2008 (þessir eru svarnir andstæðingar Kirsch, fengu út nánast sömu tölur í vegnu meðaltali  og Kirsch en hlakka svolítið yfir að finna út að munur milli lyfleysu og virks lyfs rétt slefar yfir 3 stig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum þegar niðurstöður rannsókna á venlafaxine [Efexor] og paroxetine [Seroxat] eru skoðaðar sérstaklega);

*Rannsókn Fournier o.fl. 2011 sýndi enn minni mun á lyfleysu og virku lyfi en Kirsch hafði fundið út. Þeir settu strangari skilyrði en Kirsch, tóku t.d. einungis til greina tvíblindar rannsóknir sem grisjuðu ekki úr sjúklinga sem svöruðu lyfleysu í fyrstu eða annarri viku rannsóknar („washout period“ er þetta kallað, þ.e. oft er öllum þátttakendum í svona lyfjarannsóknum gefin lyfleysa í fyrstu vikunni/fyrstu tvær vikurnar og þeir sem sýna strax jákvæða svörun eru reknir úr rannsókninni) og þeir fengu öll frumgögn um einstaka þátttakendur afhent. Að uppfylltum þessum ströngu skilyrðum stóðu eftir 6 rannsóknir með 718 þátttakendum. Fournier og félagar lýsa því yfir að af því „washout“aðferðin var notuð í öllum rannsóknunum sem Kirsch skoðaði sýni niðurstöður hans minna vægi lyfleysu en það raunverulega er. Niðurstaða þeirra er nokkuð afdráttarlaus: „[Mælanlegur bati af þunglyndislyfjum] … er líklega hverfandi eða enginn hjá sjúklingum með vægt eða meðalþungt þunglyndi. Fyrir mjög veika þunglyndisjúklinga er ávinningur af lyfjum umfram lyfleysu talsverður.“
Víða hefur komið fram að lyfjafyrirtæki hafa valið vandlega  úr rannsóknum/rannsóknarniðustöður og birta einungis jákvæðar niðurstöður. Þunglyndislyfjarannsóknir þar sem bati af lyfleysu mælist jafnmikill og af lyfinu sem verið er að prófa eru ekki birtar opinberlega. Hinar sérvöldu rannsóknir sem birtar eru hafa svo orðið uppspretta fjölda greina geðlækna og fræðimanna sem byggja á þeim, grunlausir um aðrar rannsóknarniðurstöður í sömu lyfjaprófunum. Raunar hefur líka verið sýnt fram á að ótrúlega margir byggja umfjöllun sína á ótrúlega fáum rannsóknum. Sú mynd sem fæst af gagnsemi þunglyndislyfja með lestri fræðirita er því verulega skekkt. (Benda má á niðurstöður Turner o.fl. 2008 og grein Ioannidis 2008 sem dæmi um þennan málflutning en raunar vekja nánast allir sem skrifa gagnrýnið um þunglyndislyfjarannsóknir og lyfjafyrirtæki athygli á þessu.)
 
 

Gagnrýni eða andsvör við rannsóknarniðurstöðum sem sýna að virkni þunglyndislyfja mælist mjög lítið meiri en virkni lyfleysu
Kirsch hefur sætt óvæginni gagnrýni fyrir rannsóknarniðurstöður sínar, sem og sporgöngumenn hans. Í fyrri tveimur færslum mínum um rannsóknir Kirsch,  Máttur lyfleysunnar og Nýju lyfin keisarans, gerði ég grein fyrir hluta gagnrýninnar og endurtek ekki hér. Yfirlit yfir helstu atriði sem hafa verið gagnrýnd má sjá í grein Fountoulakis og Müller 2011 en þeir telja upp (og vísa í heimildir):

* Aðstæður og sjúklingahópar í slembdri klínískri prófun (randomized clinical trial) endurspegla ekki aðstæður í raunheimi;
* Í raunverulegum aðstæðum tíðkast að efla virkni þunglyndislyfja með annarri meðferð samhliða (t.d. öðrum lyfjum);
* Ýmislegt má að Hamilton-kvarðanum finna og þáttakendur í slembdum klínískum prófunum taka oft önnur lyf sem hafa mikil áhrif á sum atriði kvarðans, t.d. bensódíazapemlyf;
* Það er rangt að túlka lækningarmátt þunglyndislyfja eingöngu með því að skoða muninn á bata af lyfjatöku og bata af lyfleysu.

Hvað varðar síðasttöldu rökin er rökstuðningur þeirra Fountoulakis og Müller eitthvað á þessa leið:

Af því lyfleysuáhrif mælast minni hjá veikustu þunglyndissjúklingunum en áhrif þunglyndislyfja mælast jafnmikil [öllu heldur jafnlítil] hjá öllum hópum má draga þá ályktun að vænting um svörun (response expectancy) stýri lyfleysuáhrifum en ekki áhrifum þunglyndislyfja. Áhrif/verkun lyfjanna séu því sannanleg og ekki háð því hve illa haldnir þáttakendur í tilraununum eru því áhrif lyfleysunnar stafa af öðrum orsökum. Þeir bæta því svo við að gildi slembdra klínískra prófana kunni að vera vafasamt út af þessu.

Þeir sem leggja áherslu á að rannsóknarumhverfi í klínískum þunglyndislyfjarannsóknum endurspegli ekki raunveruleikann hafa til skamms tíma hampað mjög niðurstöðum úr STAR*D rannsókninni til sönnunar þess að langtímameðferð með þunglyndislyfjum, einkum með annarri lyfjagjöf, sýni góðan árangur. Þetta var risastór amerísk langtímarannsókn á raunverulegum þunglyndissjúklingum í raunumhverfi. Ef eitt þunglyndislyf virkaði ekki var bætt við fleiri meðferðarkostum, aðallega lyfjum en einnig gafst kostur á sálfræðimeðferð (aðallega hugrænni atferlismeðferð). Rannsóknin var þrepaskipt, þ.e. skoðuð voru fjögur þrep mismunandi meðferða. Lyfleysa var hvergi notuð til samanburðar. Pigott o.fl. birtu grein árið 2010 þar sem sýnt er fram á að birtum rannsóknarniðurstöðum úr STAR*D var talsvert hagrætt: Því hafði t.d. verið flaggað mjög að 67% sjúklinga hafi batnað væri árangur á öllum meðferðarþrepum lagður saman (37% batnaði af fyrsta lyfi, 19% á næsta meðferðarþrepi, 6% á því þriðja og 5% á fjórða þrepi). Þess var hins vegar ekki getið að 93% þeirra sem náðu bata af einhverri þessara fjögurra þrepaskiptu meðferð veiktust aftur innan árs eða hættu í rannsókninni. 
Í svari við grein Ioannidis sem birtist í 2011, eftir Davis o.fl. er tekið undir að slembdar klínískar prófanir endurspegli ekki raunveruleikann, þekking læknis á sjúklingi og sjúkrasögu hans vegi svo þungt að hann geti valið þunglyndislyf sem gagnist þótt tilraunirnar hafi ekki sýnt fram á mælanlegan árangur af þeim; að tilraunirnar nú til dags séu gerðar á fólki sem svari auglýsingum og þiggi laun fyrir, það fólk kunni að hirða bara launin sín og sleppa því að taka lyfin sem skekki niðurstöðurnar; aðrar viðurkenndar læknisaðferðir s.s. skurðlækningar eru ekki studdar tvíblindum rannsóknum og mætti allt eins beina spjótum sínum að þeim; að það hafi þrátt fyrir allt verið sýnt fram á mælanlegan mun á bata ákveðins sjúklingahóps af þunglyndislyfjum samanborið við lyfleysu sem sýni að þunglyndislyf virki.

Prozac lofsungið - fors�ða Newsweek 1990Hvað varðar meintan óheiðarleika sumra sem taka þátt í þunglyndislyfjarannsóknum tekur Peter D. Kramer í sama streng í grein sem birtist í New York Times sumarið 2011. Hann bætir ennfremur við að einhverjum þátttakendum í svona rannsókn gæti hreinlega hafa batnað af sjálfu sér sem hafi ekkert með lyfleysuáhrif að gera en skekki niðurstöður. (Kramer náði heimsfrægð með bókinni Listening to Prozac sem kom út 1993. Hann er prófessor í geðlæknisfræðum við Háskólann í Brown.)

Í yfirlýsingu Evrópsku geðlæknasamtakanna um gagnsemi þunglyndislyfja sem birt var í ár, 2012, er talsverðu púðri eytt á gagnrýni á rannsóknir Kirsch og sporgöngumanna. (Þetta plagg er raunar svo merkilegt að ég splæsi sérstakri færslu um það síðar.) Þar segir m.a. að:

* Þótt munur á lækningarmætti þunglyndislyfja og lyfleysu nái ekki að vera klínískt marktækur sé hann tölfræðilega marktækur því Kirsch hafi byggt á svo fjölmennu gagnasafni. [Kirsch útskýrir ákaflega vel hver munurinn á þessum tveimur hugtökum er í fyrirlestri sem krækt er í úr heimildalista neðst í færslunni];

* NICE skilyrðin um að klínískt marktækur munur þurfi að vera að lágmarki 3 batastig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum eru valin af handahófi en ekki studd vísindalegum gögnum. Úr því Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitsstofnunin og Evrópska lyfjaeftirlitsstofnunin hefur veitt leyfi fyrir þeim lyfjum sem ekki ná þessum lágmarksskilyrðum ætti að lækka lágmarksskilyrðin. [Í þessu sambandi má geta að Kirsch og margir fleiri hafa bent á að leyfi þessara stofnana hafa verið veitt á grundvelli sérstaks úrvals jákvæðra niðurstaðna úr fjölda rannsókna, þ.e. að þær rannsóknir sem sýndu lítinn eða engan mun á áhrifum lyfleysu og þunglyndislyfja voru ekki taldar fram - engin takmörk eru á hve margar rannsóknir lyfjafyrirtæki megi láta framkvæma og einungis þarf að sýna fram á klínískt marktækan mun í tveimur rannsóknum];

* Af ofansögðu megi draga þá ályktun að að bati sem mælist um 2 stig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum sé raunverulega klínískt marktækur;

* Þótt vegið meðaltal sýni lítinn lækningamátt þunglyndislyfja segi slíkt ekkert um lækningarmátt fyrir vissa sjúklingahópa eða einstaklinga;

* Í raunverulegum aðstæðum er venjulega beitt samsettri meðferð við þunglyndi (í yfirlýsingunni er annars staðar eindregið mælt með samsettri lyfjagjöf fremur en annarri meðferð) og rannsóknir sem mæla virkni eins lyfs á þunglyndissjúklinga gefi því skekkta mynd af lækningarmætti þess (í yfirlýsingunni kemur annars staðar fram að einungis um 30% þunglyndra sjúklinga í raunverulegum aðstæðum hljóti einhvern bata af einu þunglyndislyfi);

* Rannsóknirnar sem Kirsch greindi voru allar skammtímarannsóknir, stóðu í hæsta lagi í 8 vikur. Aðrar rannsóknir á langtímalyfjagjöf sýna meiri mun á bata af lyfleysu og þunglyndislyfjum. Vísað er í niðurstöður einnar safnrannsóknar, framkvæmd af Geddes o.fl., sem birtust árið 2003 þessu til stuðnings. Í henni voru skoðaðar rannsóknir á fólki sem hafði sýnt svörun við þunglyndislyfjagjöf í stuttri rannsókn og skoðað hversu mikill munur væri á því hvort þeir sem héldu áfram að taka lyfin í lengri tíma og þeir sem voru látnir hætta á lyfinu og settir á lyfleysu í staðinn veiktust aftur. Að meðaltali veiktust 41% þeirra sem teknir voru af þunglyndislyfinu og gefin lyfleysa í staðinn, 18% þeirra sem héldu áfram að taka þunglyndislyf í lengri tíma veiktust.;

* Það er hvort sem er siðferðilega rangt að gefa sjúklingi lyfleysu án þess að hann viti það og gagnslaust að ávísa sjúklingi lyfleysu sem hann veit að er lyfleysa. [Kirsch hefur reyndar gert slíka tilraun sem skilaði mælanlegum bata, sjá fyrirlestur hans í heimildaskrá.] Þ.a.l. sé ekki annar kostur en treysta á lyf en ekki lyfleysu í raunverulegum aðstæðum.
Niðurstaðan er sú að það er óumdeilt að í þunglyndislyfjatilraunum mælist sáralítill munur á lækningarmætti lyfleysu og lyfja. Helst mælist munur hjá fárveikum þunglyndissjúklingum vegna þess að lyfleysa virkar síður á þann sjúklingahóp. Menn greinir hins vegar á um hvernig beri að túlka þessar niðurstöður og af hverju þær kunni að stafa.
Næsta færsla fjallar um aukaverkanir og möguleg skaðleg áhrif sem þunglyndislyf geta haft. Svo helga ég yfirlýsingu Evrópsku geðlæknasamtanna um þunglyndislyf eina færslu.
Efri myndin í þessari færslu er af forsíðu Newsweek 8. febrúar 2010. Neðri myndin er af forsíðu sama tímarits 26. mars 1990.
 
 
Heimildir
Davis o.fl. 2011. Should We Treat Depression with drugs or psychological interventions? A Reply to Ioannidis. Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine 2011, 6:8.

Fountoulakis og Möller. 2011. Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of the Kirsch data. The International Journal of Neuropsychopharmacology 14:3 s. 405-12.
Mjög svipaða grein eftir þá tvo má finna undir heitinu Antidepressant drugs and the response in the placebo group: the real problem lies in our understanding of the issue í Journal of  Psychopharmacology 2012 26:744.

Fournier o.fl.2010.  Antidepressant Drug Effects and Depression Severity. A Patient-Level Meta-analysis. The Journal of American Medical Association (JAMA) 2010;303(1).

Geddes o.fl. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. The Lancet 22. febrúar 2003.

Ioannidis. 2008. Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials? Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine 2008, 3:14.

Kirsch. 2012.  Placebo Therapy as an Ethical Alternative, fyrirlestur með glærum fluttur á þingi The Consortium of Academic Health Centers for Integrative Medicine þann 16. maí 2012.

Kirsch. 2011. Antidepressants and the Placebo Response í De-Medicalizing Misery. Psychiatry, Psychology and the Human Condition, s. 187-196. Palgrave Macmillan.

Kirsch. 2010. The Emeror’s New Drugs. Basic Books New York. [Kom fyrst út 2009.]

Kirsch o.fl. 2008. Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. Febrúarhefti PLOS Medicine 2008.

Kirsch o.fl. 2002. The Emperor’s New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the US Food and Drug Administration. Prevention & Treatment, 5. árg. 2002 s. 1522-1534.

Kramer, Peter D. 2011. In Defense of Antidepressants. New York Times 9. júlí 2011.

Möller o.fl. 2012. Position statement of the European Psychiatric Association (EPA) on the value of antidepressants in the treatment of unipolar depression. European Psychiatry 27:2 s, 114–128

Pigott o.fl. 2010. Efficacy and Effectiveness of  Antidepressants: Current Status of  ResearchPsychotherapy and  Psychosomatics 2010;79 s. 267–279.

Turner o.fl. 2008. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. The New England Journal of Medicine 2008; 358:252-260.
Fylgiskjal greinarinnar með tölfræðilegum upplýsingum er hér.

Ummæli (2) | Óflokkað, Geðheilsa

1. október 2012

Virka þunglyndislyf?

Einfalda svarið við þessari spurningu er já. En þá er litið framhjá þeirri staðreynd að þunglyndislyf virðast virka lítið betur en lyfleysa; að þau eru reist á tilgátum en ekki vísindalegum grunni; að þau kunni að valda meiri skaða en gagni o.m.fl.

Þunglyndislyf og meint ójafnvægi í heila sem þau eiga að leiðrétta

Með þunglyndislyfjum á ég við það sem engilsaxneskir kalla „anti-depressants“. Í meginatriðum má skipta slíkum lyfjum í þrjá lyfjaflokka: Þríhringlaga lyf, MAO-blokka og SSRI-lyf. Nokkur lyf falla utan þessara flokka. Öll eiga lyfin það sammerkt að virka á boðefnakerfi í heila og byggja á þeirri tilgátu að eitthvað sé bogið við boðefnaskipti í heila þunglyndra. Sú tilgáta verður æ ósennilegri eftir því sem rannsóknaraðferðum fleygir fram. Á hinn bóginn er henni ennþá haldið mjög að þunglyndissjúklingum og aðstandendum þeirra. Má t.d. nefna lyfjaupplýsingar á vef Lyfjastofnunar sem flagga þessari tilgátu mjög. Svo nefnd séu nokkur mismunandi gömul dæmi (feitletranir eru mínar):
 

SEROXAT er í flokki lyfja sem nefnd eru sérhæfðir serótónín-endurupptökuhemlar (SSRI - selective  serotonine reuptake inhibitors). Í heilanum er efni sem nefnist serótónín. Hjá fólki sem er þunglynt eða kvíðið er minna serótónín en hjá öðrum. Ekki er að fullu ljóst hvernig SEROXAT og önnur lyf í sama  flokki verka en það getur verið að þau hjálpi með því að auka magn serótóníns í heilanum. Mikilvægt er að fá viðeigandi meðferð gegn þunglyndi og kvíðaröskunum til þess að ná bata.
(Úr fylgiseðli með Seroxat, algengu SSRI-lyfi.)

 
Cipralex tilheyrir flokki þunglyndislyfja sem er kallaður er sértækir serótónín endurupptökuhemlar (SSRI lyf). Þessi lyf verka á serótónín kerfið í heilanum með því að auka magn serótóníns. Truflun á serótónín kerfinu er talin mikilvægur þáttur í myndun þunglyndis og skyldra sjúkdóma.
(Úr fylgiseðli með Cipralex, algengu SSRI-lyfi.)
 

Anafranil/Anafranil Retard eykur virkni í ákveðnu svæði heilans sem hefur áhrif á einkenni þunglyndis.
(Úr fylgiseðli með Anafranil, þríhringlaga þunglyndislyfi.)
 

Aurorix er lyf til meðferðar við þunglyndi og félagslegri fælni. Aurorix tilheyrir flokki MAO-hemla. Aurorix stuðlar að því að leiðrétta það ójafnvægi í heilastarfsemi sem veldur einkennunum.
(Úr fylgiseðli með Aurorix, MAO-blokka.)
 

Lyf gegn þunglyndi hækka geðslag og vinna gegn depurð. Þau hafa einnig góð áhrif á kvíða. Lyfin hafa mjög sérhæf áhrif á svæðum djúpt í heilanum. Þar virka þau á efnaskipti í seratónín- og noradrenalínkerfum en það eru boðkerfi sem stjórna ýmsum störfum þess hluta taugakerfisins sem ekki er undir stjórn vilja og meðvitundar svo sem svefni, geðslagi og kvíða.
(Ólafur Þór Ævarsson geðlæknir. Þunglyndi. Leiðbeiningar fyrir sjúklinga og aðstandendur, s. 6. Útgefandi Actavis. Útgáfuárs er ekki getið en ætla má að bæklingurinn hafi komið út árið 2005.)  Ég hef séð þennan bækling á biðstofu göngudeildar/bráðamóttöku geðsviðs á Landspítalanum og að mig minnir á biðstofu á heilsugæslustöðinni í mínum heimabæ svo ég reikna með að honum hafi verið dreift víða.
 

Mikill fjöldi rannsókna bendir til að líffræðilegir þættir eigi sinn þátt í þróun þunglyndis. Sumar rannsóknir hafa bent til ójafnvægis eða skorts á ákveðnum boðefnum í heila, enda hafa flest þunglyndislyf áhrif á virkni þessara boðefna (serótónín og noradrenalín).
(Rúnar Helgi Andrason og Engilbert Sigurðsson. „Af hverju stafar þunglyndi?“ Vísindavefurinn 7.12.2000.)

 

 Hversu líklegt er að þunglyndi stafi af boðefnaójafnvægi í heila?

Í upphafi er rétt að hafa í huga að menn uppgötvuðu ekki meint boðaefnaójafnvægi í heila fyrst og hönnuðu lyfin með hliðsjón af því: Það var nefnilega öfugt! Af slembilukku duttu menn ofan á lyf sem virtust bæta geðslag sjúklinga, berklasjúklinga sem batnaði raunar alls ekki berklarnir en virtust meir með hýrri há af þessi lyfi. Þetta var undanfari fyrstu þríhringlaga geðlyfjanna og fyrsti MAO-blokkinn leit skömmu síðar dagsins ljós. Lyfin voru uppgötvuð laust eftir 1950. Áður höfðu menn reynt að lækna þunglyndi með sefandi lyfjum (t.d. ópíumskyldum lyfjum og brómíði) eða örvandi lyfjum (t.d. amfetamíni).

Þegar menn töldu sig hafa sannreynt að þessi lyf bættu geðslag án þess að vera verulega sefandi eða verulega örvandi fóru þeir að reyna átta sig á því af hverju það væri. Og til varð kenningin um ójafnvægi í mónóamín-kerfi heilans (the monoamine hyptheses). Því miður hefur mér ekki tekist að hafa upp á íslensku orði yfir mónóamín. Mónóamín-taugaboðefni eru mörg en menn hafa sérstakan áhuga á serótóníni, noradrenalíni og dópamíni í þessari mónóamín-kenningu um orsakir þunglyndis. (Upphaflega voru menn aðallega uppteknir af noradrenalíni, svo færðist meginþunginn á serótónín, núna njóta pælingar um þátt melantóníns í þunglyndi töluverðra vinsælda þannig að áherslan sveiflast nokkuð í tímans rás.)

Hér á eftir fylgir afar einfölduð útskýring á taugaboðefnum heilans, að mestu soðin saman úr bókinni Unhinged, s. 75-76, eftir Daniel Carlat og upplýsingum á Vísindavef (sjá heimildalista neðst - þar er og vísað í efni sem útskýrir þetta miklu nákvæmar). Því miður hef ég hvergi fundið sæmilega skiljanlega lýsingu á boðefnakerfinu og virkni þunglyndislyfja á það á íslensku eftir geðlækni og fagna ábendingu ef hún skyldi vera til og hafa farið framhjá mér.

Heilinn er gerður úr óteljandi taugafrumum. Taugafrumur hafa samskipti með taugaboðum, þ.e. raffræðilegum og efnafræðilegum boðum. Taugaboðefni eru t.d. serótónín, noradrenalín og dópamín. Taugaboðefni fara úr einni taugafrumu yfir í aðra um taugamót og tengjast þar sérhæfðum viðtökum. Líkja má boðefnunum við lykla og viðtökunum við lása; aðeins sum boðefni „ganga að“ tiltekinni gerð viðtaka. Serótónín gengur bara að seróntónín-viðtaka, noradrenalín bara að noradrenalín-viðtaka  o.s.fr.

Þegar boðefni hefur hitt á sinn viðtaka verður dramatísk breyting á taugafrumunni, kallað boðspenna.  Boðspennan berst eftir taugafrumunni, efnaferli fara í gang og taugafruman sendir frá sér taugaboðefni sem lenda í sínum viðtökum í næstu taugafrumu o.s.fr.

Af því taugaboðefni eru svo mikilvæg fyrir alla heila- og líkamsstarfsemi gætir heilinn þess að eiga nóg af þeim; sífellt eru framleidd fersk boðefni úr mólekúlum í vökvasúpu heilans. En jafnframt eru boðefni endurnýtt, notuð boðefni eru sífellt soguð upp af sérstökum upptökurum/upptökudælum.

SSRI lyf byggja á þeirri tilgátu að of lítið serótónín sé í heilanum. Þau lyf blokka serótónín-upptakara sem verður til þess að serótónín-boðefnið helst lengur í taugamótum og serótónín-magnið í heilanum hækkar þar af leiðandi. SNRI-lyf (t.d. Efexor og Cymbalta) virka á tvo boðefnaupptakara og blokka endurupptöku seróntóníns og  noradrenalíns. Þríhringlaga lyfin gömlu hemluðu sömu boðefnaupptakara og sum (t.d. Anafranil) dópamínupptakara að auki. MAO-lyfin blokka ensím sem stuðla að niðurbroti taugaboðefna í heilanum svo áhrifin eru þau sömu: Magn taugaboðefna í heila eykst.
 
 

Serótón�n ójafnvægiMenn vita sem sagt nokkurn veginn hvað lyfin gera. En tilgátan um að þunglyndi stafi af of litlu magni af ákveðnum boðefnum í heila var sett fram eftir að ljóst var að lyf, sem menn héldu/halda að virki á þunglyndi, auka magn þessara boðefna. Þetta er öfug sönnunarfærsla þar sem niðurstaðan er talin gefa forsendurnar.

Þrátt fyrir urmul af alls konar rannsóknum hefur ekki tekist að sýna fram á að það sé einhver sérstakur serótónín eða noradrenalín skortur í heilum þunglyndra. Megnið af serótóníni líkamans er að finna í meltingarveginum en ekki í heilanum. Það er engin möguleg leið til að mæla serótónín í heila lifandi manns. Menn hafa gert tilraunir með að mæla serótónín í mænuvökva en magnið mælist tilviljanakennt eftir einstaklingum, ekki eftir þunglyndi og fullkomnu geðheilbrigði. Menn hafa reynt að mæla serótónín í heila dáinna þunglyndissjúklinga (sjálfsmyrtir þar vinsælastir) og heilbrigðra til samanburðar en engar haldbærar niðurstöður hafa fengist úr svoleiðis; niðurstöður stangast á. Tilgátan stenst enn verr þegar haft er í huga að margt bendir til að þríhringlaga þunglyndislyf (t.d. Anafranil) minnki magn noradrenalíns í heila og ætti þ.a.l. að valda auknu þunglyndi ef tilgátan stæðist.

Æ fleiri fræðimenn í geðlækningum hafa því dregið þessa einföldu tilgátuskýringu til baka þrátt fyrir að henni sé áfram flaggað óspart í fylgiseðlum lyfja og af íslenskum læknum við sína sjúklinga, eftir því sem ég best veit. Hér eru nefnd tvö dæmi:
 

  • Vaishnav Krishnan og Eric J. Nestler komast að þeirri niðurstöðu í greininni Linking Molecules to Mood: New Insight Into the Biology of Depression, í American Journal of Psychiatry nóvember 2010 167(11): 1305–1320 að eftir meir en áratugs heilamyndarannsóknir, rannsóknir á áhrifum skerðingar mónóamíða og erfðafræðirannsóknir sé fátt sem bendi til að skortur á boðefnunum serótóníni, noradrenalíni eða dópamíni einn og sér skipti máli í meinalífeðlisfræði þunglyndis. Svo öllu sé til haga haldið telja þeir samt að nútíma þunglyndislyf virki til bóta en verkunarmáttur þeirra sé mönnum ennþá illskiljanlegur.

Af því kenningin um að einfaldur boðefnaskortur í heila valdi þunglyndi heldur ekki vatni reyna menn nú að stoppa í götin og útfæra kenninguna svo eitthvert vit sýnist í henni (sem felst aðallega í því að gera hana flóknari). Má í þessu sambandi vísa í alþýðlega grein Siddartha Mukherjee, Post-Prozac Nation. The Science and History of Treating Depression, sem birtist í New York Times 19. apríl 2012. Hann líkir verkun þunglyndislyfja við verkun aspríns á hjartaáfall: Orsakir hjartaáfalls geta verið margvíslegar, t.d. viðvarandi hár blóðþrýstingur eða of hátt kólestról eða reykingar en asprín sé í öllum tilvikum öflug meðferð því burtséð frá orsökunum einkennist hjartaáfall ævinlega af stíflu í æð sem hindri eðlilegt blóðflæði til hjartans. Orsakir djúprar geðlægðar eru mönnum ókunnar en kannski skipti serótónín álíka máli til að ráða niðurlögum hennar og asprín við hjartaáfalli þótt ekki hafi verið sýnt fram á að magn serótóníns í heilum þunglyndra sé öðruvísi en í heilum heilbrigðra. Seinni hluti greinarinnar fer svo í vangaveltur um tilraunir manna til að komast að því hvar í heilanum upptök þunglyndis kann að vera að finna og hvernig þær vangaveltur passi við meint mikilvægi serótóníns.

Í bókinni Unhinged (s. 79) vitnar David Carlat í taugalækninn Dost Ongür sem reynir að útskýra af hverju hömlun á endurupptöku dópamíns bætir heilsu geðklofasjúklinga þótt skortur á dópamíni valdi ekki geðklofa með þessari samlíkingu:
 

Ímyndaðu þér að þú sért staddur í herbergi þar sem er alltof heitt vegna þess að eldur logar glatt í arni. Ef þú sérð ekki arininn veistu ekki af hverju er svona heitt í herberginu. Þegar þú opnar glugga kólnar og þú kannt að segja við sjálfan þig: „Orsök mollunnar í herberginu er glugginn.“  En auðvitað veldur arineldurinn hitanum og það að opna gluggann gefur einungis tímabundna fró.
 

Þessa samsvörunarskýringu mætti auðveldlega heimfæra upp á virkni þunglyndislyfja, að því gefnu að þau virki á þunglyndi en um það eru skiptar skoðanir sem ég geri grein fyrir í næstu færslu. Ég hef prófað lyfin sem ég taldi upp í upphafi (fyrir utan MAO-blokkann en ég prófaði annan MAO-blokka). Ekkert þeirra virkaði vitund á þunglyndi mitt. Ég held samt að miðað við önnur lyf sem mér hafa verið gefin undanfarinn rúman áratug (geðklofalyf, geðhvarfasýkilyf, geðrofslyf, flogaveikilyf, taugalyf, róandi lyf, örvandi lyf og svefnlyf) hafi þessi lyf verið tiltölulega meinlaus og því forsvaranlegt að prófa þau á sínum tíma - undanskil þó MAO-blokkann Marplan en skaði af þeirri tilraun var umtalsverður fyrir mig.

 
 
 
 Ég hef haft gagn af því að lesa eftirtalið um boðefnakerfi heilans, boðefnaóstands-hugarsmíðina og verkun þunglyndislyfja, auk þeirra heimilda sem vísað er í úr færslunni:

1. Hluti – heilinn og helstu taugafræðilegu atriði í Kynning með glærunum á vef Lýðheilsustöðvar.

Andrews o.fl.  Primum Non Nocere: An Evolutionary Analysis of Whether Antidepressants Do More Harm than Good í Frontiers of  Psychology 2012;3.

Heiða María Sigurðardóttir. „Hvað eru taugaboð og hvernig verka þau?Vísindavefurinn 15.11.2005.

Moncrieff, Joanna. The Myth of the Chemical Cure. A Critique of Psychiatric Drug Treatment. 2008.

Steindór J. Erlingsson. Liggur geðið í líffræðinni? í Glímir geðlæknisfræðin við hugmyndafræðilega kreppu? Um vísindi og hagsmuni, sem birtist í Tímariti félagsráðgjafa 1. tbl. 5. árg. 2011.

Þuríður Þorbjarnardóttir. „Hver er munurinn á taugahormóni og taugaboðefni?Vísindavefurinn 16.9.2009.

Þuríður Þorbjarnardóttir. „Hvernig starfar boðskiptakerfi líkamans?Vísindavefurinn 14.10.2003.
 
 
 

Ummæli (6) | Óflokkað, Geðheilsa